关于“对所有已售产品的临床随访情况进行整理，提交总结报告，应包括随访方式、平均随访时间、随访项目及随访结果，根据临床随访情况评价镍离子析出风险对患者的潜在不良影响，并进行风险受益风险。同时，对原注册证书颁布之日起连续100个进行手术的患者的基本信息、术前诊断、手术时间、手术结果、所用产品型号规格、随访方式、随访项目以及随访结果，重点关注镍离子析出导致的致癌、致畸的不良反应，若有失访病例应提供充分的解释说明”的要求，在我们原有病例随访工作的基础上，完成了本项的再次随访，现报告如下：

1、     资料的获取方法与过程

1.1佰仁ASD闭封堵器追踪注册表

产品术后的日常随访是以产品售出后所附带在外包装盒内的“佰仁ASD闭封堵器追踪注册表”（以下简称随访卡）为线索进行。该卡为三联无碳复写，第一联为公司存留；第二联由产品使用的医院存留；第三联交患者存留。这张三联随访卡记录了术后患者的产品植入信息（序列号与型号）、患者基本信息、产品手术植入的术者和医院信息以及患者检查基本情况和疗效评价。正常情况下，产品被植入患者体内后，第一联由医生寄给公司或由当地经销商和公司负责该地区的销售代表共同负责，将随访卡公司存留联收集并交回公司。公司客户部有专人依据患者和医院的信息，以电话的方式进行日常的随访工作。鉴于产品的特殊性，产品序列号作为产品追溯的唯一标识，可追溯从原材料到产成品生产的全过程。

1.2产品植入患者的病例入组

公司的产品主要分布在华南、华北、东北等地，自原注册证书颁布之日起投入生产至今，共生产销售900余枚，其中武汉亚洲心脏病医院占总生产销售的28%，北京儿童医院占总生产销售的25%，解放军第463医院占总生产销售的11%。而用户是根据病人的情况订购封堵器。因此，实际上先生产的封堵器产品未必先发货；已发往经销商或医院的封堵器常常作为备货也未必先被使用。一般封堵器产品，实际使用数量和生产数量的比值约为1:2-2.5。追溯自原注册证书颁布之日起连续100个进行手术的患者产品入组随，在各医院、医生及公司客服部和经销商的大力支持与密切配合下，积极反馈了产品信息，最终确定了未入组封堵器的去向，完成产品连续100个进行手术植入的患者全部病例入组随访。

1.3入组病例随访资料的获取

首先，调出已经获取的追踪注册表（公司存留联）和曾有电话随访信息填入指定《医疗器械临床使用安全监测随访记录单》（以下简称记录单，网上下载）。其次，从发货记录中查找当时的经销商或销售代表，以寻求分销记录或销往的医院。再次，奔赴医院查2007至2011年间所有植入封堵器患者档案，从中获得目前入组病例的信息，对相关信息不全的患者查病历档案，获取病人回院复查的结果并取得新的联系方式。最后，逐一电话或信函联络患者或亲属，其中对部分病例再次赴医院查门诊病例，访术者和经治医生，直至获取100份记录单所要求的带“*”部分的全部信息。

2、随访统计与分析

全组连续生产并实现植入患者体内的100枚佰仁封堵器，总计用于100位患者，最早手术日期为2007年6月13日，最晚手术时间是2011年5月25日，累加总随访为386病人-年，算数平均随访时间约为3.86年/例（386/100）；随访到每位入组患者，没有失访。其中男性患者40例，女性患者60例，最小年龄为2岁，最大年龄为80岁，年龄算数平均为20.216岁。在所实施的房间隔损介入封堵器术中，随访植入规格型号各占比例如下图：

3、结果

在植入100枚封堵器的100位患者中， 4年患者实际生存率为100% (100/100)。本组随访过程中，全部患者没出现死亡、二次手术、心律失常、传导阻滞、心动过速、感染及封堵器移位脱落、栓塞等症状的病例。在历年例行产品质量体系检查或产品质量突击稽查等诸多检查中，房缺封堵器产品一直是本企业零问题产品。随访患者中，没有发生不良事件及投诉举报。

4、讨论

房间隔缺损是常见的先天性心脏病之一。近年来，随着心脏超声检查及心导管技术的进步和封堵器材料的改善，经导管介入治疗房间隔缺损已逐渐取代传统的开胸修补手术，成为具有适应证患者的首选治疗方式。通过封堵治疗房缺已经是一种成熟 的治疗方法。与外科手术相比,经导管封堵治疗创伤小、不留明显手术疤痕,并发症少、治疗时间短、不需输血,具有独特的优势；随着国产封堵器的临床广泛应用大大降低了治疗费用,为广大医患所接受。

通过本次随访统计分析，随访过程中全部患者均无并发症。比较使用进口封堵器与使用佰仁封堵器患者的各方面情况,我们可以看到两种封堵器在适用范围、易操作性、手术成功率及并发症发生率等方面无差异;表明佰仁封堵器与进口封堵器在临床应用上没有明显不同。但使用佰仁封堵器可以大大降低患者的治疗费用,有利于封堵治疗的开展,可以使更多房缺患者接受封堵治疗,不会因费用问题得不到治疗。本公司生产的ASD封堵治疗的临床效果明显，安全性较好，适合在临床广泛使用。我们认为佰仁封堵器具有安全、有效、价格效益比高的优点，符合安全、有效、经济的治疗策略。

目前应用广泛的先天性心脏病封堵器的材料主要为镍钛合金。镍离子析出对先心病封堵器长期植入人体影响的分析如下：

镍钛合金具有质轻、强度较高、耐疲劳、耐腐蚀和高回弹性等优点, 是一种具有发展潜力的金属生物材料。其应用范围逐渐涉及航空、能源、建筑、民用和医学等多个领域。该封堵器由超弹性镍钛合金丝编织而成, 外形呈圆盘形, 两个圆盘中间部分为圆柱形, 封堵器两端受力牵拉时呈线条状, 放松后可自行恢复原状。因其操作简单, 可通过较小的鞘管、可堵闭较大的缺损且残余分流量小而在临床使用中得到肯定[ 1]。然而封堵器是由镍钛合金材料制成,镍为具有潜在毒性的金属。

镍的毒性作用有可靠证据表明, 镍是人体必需元素, 正常人的血清镍浓度 < 2 ng/m l。动物研究表明, 镍可能与生物素、叶酸和维生素 B12代谢有密切关系。但在对人体有潜在毒性的金属中, 镍仅次于银。如果将镍材单独植于生物体内, 溶出的镍元素将产生很大细胞毒性 [ 2]。镍进入机体后, 主要沉积在皮肤、中枢神经系统、肾脏及肝脏中。镍能够结合到核糖核酸 ( RNA)和蛋白质上, 使 RNA 和蛋白质解聚。镍还妨碍肌肉收缩, 破坏酶的作用。低浓度的镍 ( 15 Lg /m l~ 30 Lg/m l)可抑制体外培养的成纤维细胞生长。当镍被吸收到血液中, 可与A巨球蛋白复合成镍纤维蛋白溶酶。纯镍元素及镍盐已被证实有致癌作用, 亚硫化镍、硫化镍都具有致癌作用 [ 3]。有证据表明, 电解车间工人接触可溶解性镍盐 ( 0. 5~ 2. 0 mg/m3) , 或较不溶解镍化合物 ( 0. 1~ 0. 5mg/m3), 可使发生肺癌和鼻癌的危险性增加 [ 4]。一般认为, 肺癌和鼻癌的危险增加与接触大于 1. 0mg/m3镍的可溶性镍浓度和超过 1. 0mg /m3镍的较不易溶解镍物质 (氧化物、次硫化物 )相关联。另外, 镍是最常见的金属致敏原之一 [ 5]。长期吸入、接触镍的直接影响包括哮喘、慢性肥大性鼻炎和鼻窦炎、鼻息肉及鼻中隔穿孔。并常可发生过敏性皮炎。阮建明等 [ 6]采用体外细胞培养模式, 通过测定细胞碱性磷酸酶 ( ALP)活性及细胞四甲基偶氮砜 (MTT) 还原能力, 对镍毒性进行了定量评估。当溶液离子度高于 100Lmol/ L时, 镍表现强烈毒性。

现在多数学者认为, 镍钛合金是一种安全的体内植入材料 [ 7-10], 归纳原因如下: 镍钛合金表面的钝化膜主要由氧化钛构成, 只含有极微量的镍,这是其组织反应良好的根本原因; 镍钛合金中的镍以化合态存在, 即使在人体有解离, 也是极微量的; 在体外实验中观察到的细胞毒性反应是由于镍逐渐浓集所致, 并不会发生在正常使用的体内环境中。由于钛元素与氧的结合力比镍元素强,故合金表面覆盖的氧化物薄膜层中主要是 TiO2,而只有少量原子态的镍 (原子含量约为 0~ 2% )。对于先心病封堵器的生物相容性, 国内外有学者也做了相关研究。Sigler等 [ 11] 证实了先心病封堵器具有良好的生物相容性和安全性。

总之，由于该封堵器具有设计合理、操作简单、安全性高、封堵效果好等特点,以镍钛合金为材料的先心病封堵器植入人体后, 虽然其具有良好的生物相容性及安全性,镍离子析出对长期植入人体的机体影响仍然未有定论, 需进一步的观察研究。

5、问题、改进和建议

本次随访存在的主要问题是病例的入组及经销商的管理。由于产品出厂面对上百家用户和多家经销商，他们主要根据患者需要订货、发货，即便是连续生产的产品，并非能得到连续应用，即可能先出厂的产品在很久以后才用，甚至到过期未用。本组100枚封堵器被用于7家医院，仅用15枚及以下的医院就有5家，由于早期缺乏经验，每家经销商，每位销售代表没有强制约定分销记录，部分销售代表缺乏规范要求，造成部分产品追溯困难，加上早期销售代表销售薄弱。对此，公司在所有经销合同中，增列专门条款，如不能按月提供分销记录或不能回收患者随访卡，将被取消所有优惠要求，并作为是否年度续签合同的否决性条款，以保证随访信息的适时性和完整性。

鉴于临床使用是我们征集产品质量信息第一来源，公司在例会上决定加大对术后随访工作，重视术后信息收集、整理、反馈及服务水平，进一步加强对销售人员的培训，制定切实可行的销售政策。本组连续生产并实现植入患者体内的100枚封堵器，如果没有医生和医院的支持，随访将很难完成！这也本次随访难度较大、耗时较多的。建议能从卫生局-医院系统建立法规，把积极配合随访，作为医院管理与考核的内容，以确保公司产品长期随访的获得必要支持。

6、综述

近几年来，公司该产品无不良事件及投诉举报发生。我公司自取证生产至今，始终坚持“以仁为本，聚识谋进，精益求新，独创精品，再塑高品质人生。”的质量方针，以救治数百万患先心病同胞为己任，要求每位员工都以“视为已用”的心态去完成每一件产品。产品质量一直保持稳定并在不断进步，产品出厂检验，周期检验，送检报告结果均符合标准要求，用户反馈信息良好，无重大产品质量投诉。产品使用性能均符合并满足顾客要求，产品适用性强，具有广泛的市场前景，今后我们将继续不断努力，不断进取，遵循有关法规要求严格执行有关制度并广泛征询使用单位意见，收集产品质量信息，为不断改进公司产品质量，为发展和开拓我国的医疗事业而不懈努力。

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